Key learning objectives

• An understanding of the RaPID approach for drug discovery, as applied to macrocyclic peptides that bind to retromer
• Insights into therapeutic targeting of retromer-dependent disease pathways and novel ways to study retromer function
• An understanding of how mass photometry can be used to probe complex formation and characterize proteins

Probing and modulating the function of the retromer endosomal trafficking complex through novel macrocyclic peptides

The evolutionarily conserved Retromer complex is a vital regulator responsible for endosomal membrane trafficking. Its dysfunction is linked to neurodegenerative disease.

A random nonstandard peptides integrated discovery (RaPID) approach was employed to identify a group of macrocyclic peptides that bind retromer with high affinity and can be divided into two categories: retromer stabilizers or protein interaction inhibitors. Using a combination of mass photometry, cryo-EM and X-ray crystallography stabilizing peptides can act as molecular chaperones of retromer with minimal disruption to its accessory protein interactions. Meanwhile, the inhibitors act by structurally mimic endogenous interacting proteins.

In this webinar, find an explanation on how the macrocyclic peptides can be used as a novel toolbox to study retromer-mediated endosomal trafficking and for therapeutic targeting of retromer function. Highlighted, is the method mass photometry, which enables characterization of protein complexes.

ITALIANO

Obiettivi chiave di apprendimento

Una comprensione dell'approccio RaPID per la scoperta di farmaci, applicato ai peptidi macrociclici che si legano al retromero

Approfondimenti sul targeting terapeutico dei percorsi patologici dipendenti dai retromeri e nuovi modi per studiare la funzione dei retromeri

Una comprensione di come la fotometria di massa può essere utilizzata per sondare la formazione complessa e caratterizzare le proteine

Informazione

Sondare e modulare la funzione del complesso di traffico endosomiale del retromero attraverso nuovi peptidi macrociclici

Il complesso Retromer evolutivamente conservato è un regolatore vitale responsabile del traffico della membrana endosomiale. La sua disfunzione è legata a malattie neurodegenerative.

È stato impiegato un approccio di scoperta integrata di peptidi non standard casuali (RaPID) per identificare un gruppo di peptidi macrociclici che legano il retromero con alta affinità e possono essere suddivisi in due categorie: stabilizzatori del retromero o inibitori dell'interazione proteica. Utilizzando una combinazione di fotometria di massa, i peptidi stabilizzanti la crio-EM e la cristallografia a raggi X possono agire come accompagnatori molecolari del retromero con un'interruzione minima delle sue interazioni proteiche accessorie. Nel frattempo, gli inibitori agiscono imitando strutturalmente le proteine interagenti endogene.

In questo webinar, trova una spiegazione su come i peptidi macrociclici possono essere utilizzati come una nuova cassetta degli attrezzi per studiare il traffico endosomiale mediato da retromeri e per il targeting terapeutico della funzione del retromero. Evidenziato, è il metodo fotometria di massa, che consente la caratterizzazione dei complessi proteici.